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广州生物院发现靶向PD-L1的CSR提升CAR-T细胞疗效的分子机制

2022-10-26 广州生物医药与健康研究院
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  ,澳门赌场广州生物医药与健康研究院研究员李鹏课题组在《自然-通讯》(Nature communications上,发表了题为Co-expression of a PD-L1-specific chimeric switch receptor augments the efficacy and persistence of CAR T cells via the CD70-CD27 axis的研究提升CAR-T细胞疗法的抗肿瘤活性提供了新策略。
  近年来嵌合抗原受体TCAR-T细胞疗法在血液恶性肿瘤领域中取得了突破性的疗效而其在实体肿瘤患者中的疗效仍不理想实体肿瘤细胞表达PD-L1等抑制性分子与CAR-T细胞表面PD-1结合致使CAR-T细胞功能受到抑制,这是CAR-T细胞在实体肿瘤患者中疗效不佳的重要原因之一鉴于此有研究在CAR-T细胞中共表达靶向PD-L1的嵌合转换型受体CSR),旨在将PD-L1对CAR-T细胞的抑制信号转换为激活信号并提升了CAR-T细胞的抗肿瘤活性然而,PD-L1除表达于实体肿瘤细胞外,且表达于激活CAR-T细胞表面当前关于靶向PD-L1的CSR反式结合激活后CAR-T细胞表面PD-L1对CAR-T细胞抗肿瘤活性的影响尚不清楚。

  科研团队设计了靶向PD-L1的CSR分子CARP,其不含CD3ζ链,因而CARP-T细胞不具有肿瘤杀伤活性研究在体外和肿瘤人源化小鼠模型中证明了CARP-T细胞能够提升CAR-T细胞的抗肿瘤活性促进中枢记忆CAR-T细胞分化同时降低CAR-T细胞IL5、IL10和IL13等Th2型细胞因子的分泌。相关机制研究发现,CARP分子能够反式结合激活CAR-T细胞表面的PD-L1导致CARP-T细胞与CAR-T细胞间发生连接单细胞RNA测序发现,CARP-T细胞与CAR-T细胞间的连接促进两种细胞间CD70与CD27分子的交流,CD70-CD27信号通路进一步促进中枢记忆样CAR-T细胞的分化、降低Th2类细胞因子的分泌最终提升了CAR-T细胞的抗肿瘤活性。外,研究发现,此类细胞间交流不局限于靶向PD-L1的CSR-T细胞,且靶向CD19的CSR-T细胞同样能够提升共表达CD19分子CAR-T细胞的抗肿瘤活性。研究表明,CSR分子反式结合CAR-T细胞表面靶抗原后可通过CD70-CD27信号通路提升CAR-T细胞的疗效和持久性。目前,该研究处于基础研究阶段 

  研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省的支持。 

  论文链接 

靶向CAR-T细胞表面抗原的CSR-T细胞经CD70-CD27信号通路提升CAR-T细胞抗肿瘤活性概念图 

打印 责任编辑:侯茜

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